Metformina

A metformina (Glifage e genéricos) é um hipoglicemiante oral da família biguanide usada no tratamento da diabetes tipo 2. A metformina fornece bom controle de açúcar no sangue, tem poucos efeitos colaterais e é barato (genéricos estão disponíveis)¹. A metformina é a primeira frente de tratamento do diabetes tipo 2, principalmente nos casos de obesidade ou sobrepeso.

Nomes da molécula
Metformina, metformin (nome em inglês), metforminum (nome em latim), cloridrato de metformina.

Fórmula química
C₄H₁₁N₅

Meia-vida e outras informações úteis
A meia-vida da metformina é de 2 a 4 horas. Sua eliminação é renal. Não há metabólito ativo de metformina.

Efeitos
Seu efeito se baseia principalmente na inibição da produção de glicose (açúcar) no fígado. Em detalhe, a metformina inativa a enzima 5′-adenosina monofosfato quinase (AMPK), o que resulta numa diminuição da quantidade de glicose liberada pelo fígado na corrente sanguínea.
A metformina também leva a um aumento da entrada de glicose nas células musculares e de gordura. A metformina não estimula a secreção de insulina.

Indicações
– Diabetes tipo 2. A metformina tem a vantagem de poder ser usado em todas as faixas etárias de diabetes do tipo 2: crianças, adultos e idosos.
– Como complemento na diabetes tipo 1.
– Pré-diabetes.
– Em casos de excesso de peso e obesidade, a metformina (dosagem de 2250 mg/dia) reduz as complicações do diabetes (por exemplo, infarto do miocárdio, derrame) e a taxa de mortalidade mais do que as sulfonilureias (outra classe de medicamentos antidiabéticos) ou insulina. A metformina também pode promover a perda de peso, de acordo com a Mayo Clinic.
– Colesterol alto. A metformina pode baixar o LDL (o “colesterol ruim” ², bem como os triglicérides.
– Síndrome dos ovários policísticos (a metformina pode aumentar a fertilidade das mulheres)

Outras indicações possíveis (muitas vezes em off-label fora do rótulo, fora das indicações oficiais):
– Cânceres. A metformina pode reduzir o risco de câncer em pessoas com diabetes tipo 2. Estes incluem câncer de mama, cólon e próstata.
– Demência (ex. Alzheimer). Redução do risco de demência e derrame. Alguns estudos encontraram uma diminuição no declínio cognitivo e uma menor taxa de demência, bem como uma menor taxa de derrame cerebral, em pessoas com diabetes que tomam metformina em comparação com aquelas que não a tomam.
– Envelhecimento. A metformina pode retardar o envelhecimento, prevenir doenças relacionadas à idade e aumentar a expectativa de vida. Estudos preliminares sugerem que a metformina pode de fato retardar o envelhecimento e aumentar a expectativa de vida ao melhorar a resposta do corpo à insulina, efeitos antioxidantes e saúde dos vasos sanguíneos³. Em agosto de 2022, um artigo no site de referência da indústria farmacêutica americana STAT News mencionou um estudo clínico chamado TAME Trial investigando se a metformina poderia ser eficaz contra o envelhecimento e seus sintomas.

Notas importantes sobre a metformina:
– A metformina não leva ao ganho de peso e não causa hipoglicemia, o que é uma grande vantagem dessa molécula.
– Os níveis de triglicérides caem com a ingestão de metformina, assim como os níveis de LDL (ligeiramente). A pressão sanguínea não é ou é apenas ligeiramente influenciada por essa droga. É por isso que às vezes é usado para tratar a hipercolesterolemia.
– A metformina é freqüentemente combinada com outras drogas antidiabéticas. Um dos objetivos de uma combinação de antidiabéticos orais ou injetáveis é reduzir a necessidade de insulina.
– A metformina pode ajudar a prevenir certos cânceres como o câncer de cólon e de mama⁴.

Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais comuns incluem, especialmente no início do tratamento, distúrbios gastrointestinais como gosto metálico, náuseas, vômitos, diarréia, dores abdominais e falta de apetite. Os efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem em 10% a 30% dos casos. A diarréia é considerada como o efeito colateral mais comum.
Como podem ser reduzidos os efeitos colaterais gastrointestinais?
Uma maneira de reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais é começar com uma dose inicial baixa e depois aumentar gradualmente a dose. Além disso, os comprimidos com efeito retardado são um pouco melhor tolerados com relação aos efeitos colaterais gastrointestinais. De acordo com a Mayo Clinic, os efeitos colaterais gastrointestinais muitas vezes desaparecem com o tempo (enquanto continuam a tomar metformina).
A hepatoxicidade é um efeito colateral raro. Metformina pode baixar os níveis de vitamina B12 e a suplementação pode ser indicada (veja também Notas abaixo). A má absorção do ácido fólico também é possível.
O exantema é um efeito colateral muito raro.
Lactocidose (acidose lática)
Se as contra-indicações (veja abaixo) de metformina forem observadas, a lactocidose ou acidose lática não ocorre com mais freqüência do que com outros medicamentos antidiabéticos. A lactocidose é uma doença potencialmente muito grave e letal (em até 50% dos casos). A lactocidose é um raro efeito colateral⁵.
A lista de efeitos colaterais não é exaustiva; para maiores informações, favor ler o folheto informativo e pedir orientação a um especialista.

Contra-indicações
Função renal limitada (medida do eGFR, taxa de filtração glomerular estimada). Algumas doenças como a sépsis. Falha respiratória grave. Falência cardíaca grave.
Lista não exaustiva, para maiores informações, leia o folheto informativo e peça orientação a um especialista.

Interações
Com cimetidina. Com goldenseal.
Lista não exaustiva, para maiores informações, leia o folheto informativo e procure o conselho de um especialista.

Dosagem
A dose inicial de metformina é de 500 mg, a ser tomada a cada 12 ou 24 horas. A dose de metformina de manutenção varia de 500 mg a 1500 mg, a ser tomada a cada 8 a 12 horas.
Notas:
– Se tomar mais de 2 g por dia, dividir em 3 doses.
– Tenha o cuidado de aumentar a dose gradualmente.
Quando tomar os comprimidos?
Recomenda-se tomar um comprimido de metformina com ou após uma refeição, pois será melhor tolerado em nível gastrointestinal, em particular.

Apresentações (no Brasil)
– Comprimidos simples de 850 mg, comprimidos revestidos de 500 mg, 850 mg e 1 g, comprimidos de liberação prolongada de 500 ou 750 mg.
– Em associações.

Observações
História – genéricos
– A metformina foi aprovada pela primeira vez nos Estados Unidos pela FDA em 1957.
OMS
A metformina pertence à Lista de Medicamentos Essenciais da OMS para sua indicação contra o diabetes (numa dosagem de 500 mg, como cloridrato de metformina⁶.
Medicamento de referência para diabetes (primeira escolha)
A metformina é muitas vezes o medicamento de primeira escolha para diabetes tipo 2, depois de tentar primeiro uma mudança na dieta para regular os níveis de açúcar no sangue, se possível. No início de 2021, a metformina foi considerada a droga anti-diabética oral mais prescrita no mundo ⁷.
A metformina é particularmente eficaz em pessoas com excesso de peso e obesas com diabetes tipo 2. Segundo o site suíço de referência de medicamentos Pharmavista.ch, a metformina continua sendo a substância farmacológica preferida para o tratamento inicial da diabetes tipo 2, se for bem tolerada e não houver contra-indicações. De acordo com a Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetes (SGED-SSED), é recomendado para terapia de combinação precoce com inibidores SGLT-2 e/ou agonistas receptores GLP-1.
Apesar dos efeitos colaterais por vezes problemáticos, como a diarréia, a metformina, que não leva ao ganho de peso e, sobretudo, à hipoglicemia, tem muitas vantagens contra o diabetes tipo 2.
Exames de sangue
Ao tomar metformina diariamente ou regularmente, o médico deve fazer ou mandar fazer certos exames de laboratório sobre o funcionamento do fígado e dos rins uma ou duas vezes por ano. Uma vez por ano, o nível de vitamina B12 deve ser medido, assim como um hemograma. Diarréia súbita ou vômitos podem indicar acidose.
Prevenção
A metformina atrasa o início da diabetes tipo 2 em uma média de 15 anos, mostrou um grande estudo do governo dos Estados Unidos. A revista americana Prevention estima em uma edição de 2018 que a metformina reduz o risco de diabetes tipo 2 em 31%.
Alternativas
– Se a toma de metformina não for recomendada, por exemplo, devido à redução significativa da função renal, outras drogas antidiabéticas podem ser usadas, tais como sulfonilureias (por exemplo, gliclazida) ou agonistas GLP-1 (por exemplo, liraglutide).
– Outros medicamentos antidiabéticos biguanídeos (da família da metformina), como a fenformina e a buformina, não estão mais disponíveis no mercado devido à sua menor tolerabilidade.
Preços baixos
Nos Estados Unidos, uma dose de metformina (por exemplo, um comprimido) custava cerca de 6 centavos de dólar americano em agosto de 2022⁸.

Fontes & Refências: 
Fontes: 
Pharmawiki.ch, Pharmavista.ch, Prevention, Washington State University, Mayo Clinic, OMS, Compendium.ch, STAT News.
Referências e literatura:
“100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020), Clinical Pharmacology & Therapeutics (DOI : 10.1002/cpt.2107).

Créditos das fotos:
Adobe Stock

Redação: 
Xavier Gruffat (farmacêutico suíço)

Última atualização: 
10.08.2022

1. Mayo Clinic Health Letter, edição de abril de 2017
2. Mayo Clinic Health Letter, edição de abril de 2017
3. Harvard Medical School, artigo de 29 de setembro de 2021, acessado pelo Creapharma.ch em 11 de outubro de 2021
4. Mayo Clinic Health Letter, abril de 2017
5. Livro em alemão: Taschenatlas Pharmakologie (Pocket Atlas of Pharmacology), Lutz Hein – Jens W.Fischer, 8ª edição (8. Auflage), Thieme, 2020
6. PDF: WHO Model List of Essential Medicines, 18ª lista, abril de 2013
7. Comunicado de imprensa de 8 de fevereiro de 2021 da UNIVERSIDADE do ESTADO DE WASHINGTON sobre um estudo: O uso de goldenseal pode comprometer o controle da glicose em diabéticos sobre a metformina
8. STAT News, artigo de 9 de agosto de 2022, link estava funcionando naquela época